2024年4月12日，Cell Press跨学科综合期刊iScience在线发表了复旦大学人类表型组研究院徐书华/邓恋团队的研究成果“Asian-European differentiation of schizophrenia-associated genes driven by admixture and natural selection”。该研究系统分析了精神分裂症关联基因在欧亚人群中的多样性特征与东西方差异，并揭示了遗传混合与自然选择对该疾病族群差异性演化的驱动作用，为以精神分裂症为典型代表的复杂疾病人群遗传易感差异及适应性演化机制提供了新的认识。

图1 精神分裂症关联基因的东西方人群差异及其演化驱动力

精神分裂症是一种遗传力高达80%以上的复杂遗传疾病。近年来广泛开展的全基因组关联研究（GWAS）极大地促进了我们对于精神分裂症遗传基础的理解。例如，GWAS Catalog资源库截至2023年2月共收录了由227项研究报道的共1,592个精神分裂症关联基因，其中包括由多个国家联合发起的精神疾病基因组学协会（Psychiatric Genomics Consortium）等开展的累计数十万人规模的研究成果。在与欧洲或亚洲人群精神分裂症显著关联的基因中，有58.4%在两个大洲人群的研究中均有报道，而41.6%仅在单个大洲人群中发现基因型-表型关联。尽管这一现象可能与GWAS研究中纳入人群样本的祖源偏向性有关，但一些根本性的问题仍然令人困惑——精神分裂症的遗传基础是否具有族群差异？人群遗传背景如何影响精神分裂症的易感风险？鉴于此，该研究采用千人基因组计划（KGP）III期、人类基因组多样性计划（HGDP）等发布的全基因组测序数据，系统评估了GWAS Catalog中收录的1,592个精神分裂症关联基因在欧亚人群中的遗传多样性，重点关注在大洲人群间存在显著遗传差异的基因，探究疾病相关基因人群分化的根源和演化动力。

研究团队发现精神分裂症相关基因变异在欧亚人群间的遗传分化程度显著高于全基因组平均水平，据此构建了精神分裂症基因欧亚人群差异基因图谱。该图谱包含1,052个差异显著的精神分裂症关联基因变异，尤其是该研究新鉴定的具有已知相对明确功能的变异，包括15个错义突变，在神经退行性疾病中起到关键作用的溶质载体超家族成员SLC5A10基因上的表达调控位点rs1624825，以及在东亚人群中受特异性正选择的精神分裂症易感基因TSPAN18上的有害变异rs1001292等。这些变异不一定是精神分裂症的直接原因，但可能在已经明确的精神分裂症关联基因上引起蛋白序列、表达水平等方面的变化，从而导致该疾病的人群易感差异。

研究发现的精神分裂症基因人群遗传分化产生机制是什么？欧亚人群各自的演化历程对其有何影响？一方面，研究团队注意到高度分化的精神分裂症基因变异在欧亚人群中经历了差异性的适应性演化。总体来说，该类基因在东亚人群中经历较强的正向选择（突变因有利于个体的生存或繁衍而在群体中频率抬升）。一个典型的例子是位于LTN1基因的错义突变rs57646126，其衍生型等位基因A在东亚人群中的频率达到23%并表现出单体型水平的正选择信号，而该等位基因在欧洲人群中非常罕见。此外，欧洲人群中也存在特异性的正选择变异，例如位于ZSWIM6基因的rs72761442，在该位点携带非致病等位基因G的个体样本占本研究分析的欧裔样本总数的43.9%。另一方面，远古人类的基因渗入可能影响了欧亚东西方人群的精神分裂症遗传易感性差异。例如，欧洲人群在染色体1q21.2区域具有疑似尼安德特人来源的单体型，该单体型携带非致病性等位基因；与之相对的是，东亚人群位于染色体3p21.31区域的疑似尼安德特人来源单体型携带了致病性等位基因，并且受到正选择。因此，欧亚人群与远古人类的基因交流，以及人群独立发生的环境适应性演化，可能共同驱动了精神分裂症易感基因的人群遗传多样性演化。

早前的研究提示来源于尼安德特人的适应性基因渗入（“Adaptive introgression”）可能减少欧美人群精神分裂症的发生率——此次研究鉴定的欧洲人群特异性适应演化基因进一步支持了这一结论，但并未发现其在不同遗传背景的人群（例如东亚人群）中具有普适性。研究团队推测，紫外线辐射响应相关表型可能与精神分裂症出现一种进化平衡（“Evolutionary trade-off”），从而影响东亚人群疾病风险。该研究鉴定出来的两个东亚人群适应性基因区域为这一推断提供了有力证据：其一，3p21.31区域的尼安德特人基因渗入可能增加了东亚人群患精神分裂症的风险，但此前被证实也可能与该人群的紫外线适应有关；其二，该研究发现的东亚低纬度人群特异性正选择基因CADM2对人体维生素D水平起到重要调节作用，而维生素D水平与纬度依赖的紫外线辐射密切相关。此外，已有研究发现紫外线辐射可能影响包括精神分裂症在内的疾病严重程度和季节性患病差异。综上，该研究揭示了精神分裂症易感基因在欧亚人群中的差异性遗传基础和演化规律，强调了多样化的人群祖源和遗传背景是疾病机制研究中的重要考量因素，同时也突显了人群迁徙、融合与演化历史对于疾病产生与发展的根本性影响，为未来医学研究提供进化认知和启示。这写发现也再次呼应了美籍俄裔进化遗传学家费奥多西·多布然斯基的名言："Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution"。

复旦大学人类表型组研究院硕士研究生陈思涵和生命科学研究院硕士研究生唐蝶为论文共同第一作者；复旦大学生命科学学院徐书华教授和邓恋青年研究员为通讯作者。该项工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会项目、英国皇家学会牛顿基金、赛诺菲基金等资助。该项研究所采用的人群数据为千人基因组计划等国际科学计划中公开来源。

论文连接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258900422400782X