线粒体是细胞内能量供应加工厂，线粒体的呼吸链和氧化磷酸化（OXPHOs）功能障碍通常会对大脑、心脏、肝脏、骨骼肌等高能量需求的器官产生较大影响。线粒体蛋白质合成是影响线粒体呼吸链和氧化磷酸化功能的关键过程之一。成熟的线粒体tRNA需要经过广泛的转录后修饰，这对于线粒体中蛋白质准确、高效地合成至关重要。

线粒体疾病是一组复杂的遗传病，由核基因组和线粒体基因组的基因突变所导致，临床异质性高，患病率约为1/5000。GTPBP3参与线粒体tRNA中摆动尿苷碱基C5位的牛磺酸修饰，是一种高度保守的多结构域蛋白，其缺陷会使线粒体蛋白质合成受损，导致联合氧化磷酸化缺陷症23型 （COXPD23）——这是一种常染色体隐性遗传病，通常发病于儿童早期，主要特征包括呼吸链复合物缺乏综合征、乳酸酸中毒、肥厚性心肌病和脑病。

目前，全球已报道的COXPD23患者极少，基因型和表型的关系依旧不太清楚。近日，《Genes》杂志在线发表了复旦大学人类表型组研究院安宇副研究员团队题为“Pathogenicity Analysis of a Novel Variant in GTPBP3 Causing Mitochondrial Disease and Systematic Literature Review”的研究论文。该研究报道了一例由GTPBP3突变引起的COXPD23患者，并将其表型和遗传特征与先前报道的具有GTPBP3致病性突变的患者进行系统分析。另外，该研究纳入了已经报道的18个COXPD23患者以及整合分析了人群数据库（gnomAD）中225个GTPBP3的变异，对GTPBP3突变导致的线粒体疾病的的遗传致病机制和基因型-表型相关性进行归纳和总结。

该研究报道了1例先证者，患有COXPD23的9岁男孩，2个月因喂养困难就诊，他的临床表现为高乳酸血症、肥厚型心肌病、癫痫发作、喂养困难、智力障碍和运动发育迟缓以及视力发育异常。对患者及父母进行全外显子组测序，发现了GTPBP3基因的双等位基因致病变异，一个是遗传自其母亲的新变异c.1102dupC ( p.Arg368Profs*22 )，另一个是遗传自其父亲的已知变异c.689A>C ( p.Gln230Pro )。

该研究纳入了已经报道的18例携带GTPBP3变异的COXPD23患者，发现高乳酸血症和心肌病是COXPD23的重要临床特征，患者平均发病年龄为1.7岁(携带纯合变异的患者约3月龄)。根据患者症状严重程度，COXPD23可被划分为重症和轻症，通过比较两组患儿的表型，发现心律失常和充血性心力衰竭常见于儿童早期死亡的重症患儿，而发育迟缓主要见于轻症患儿，且重症中携带纯合变异的患者( 71.4 % )与携带复合杂合变异的患者( 18.1 % )比例有显著差异。

Comparison of phenotypes and variant types between severe and mild patients

此外，该研究还发现与gnom AD中的变异相比，COXPD23患者( 48.6 % vs 8.9 %, p<0.0001 ****)中GTPBP3的LOFVs比例更高，其中31 %为移码变异，这进一步验证了GTPBP3的功能丧失性机制导致疾病发生。患者中的变异在GTPBP3蛋白的TrmE‐type G结构域中富集，表明G结构域对GTPBP3蛋白功能至关重要。

Proportion of different variant types in COXPD23 and gnomAD groups

Distribution of 35 GTPBP3 variants in clinical samples across the GTPBP3 protein do-mains

讨论及研究意义

该研究发现国内以往报道的轻型病例以及此研究报道的先证者均携带c.689 A>C变异。根据汉族基因组数据库，该变异在中国汉族人群中的等位基因频率为0.0002744，高于东亚人群(0.0001)，且在其他族群中没有出现；该变异位点在在中国人群COXPD23患者的频率则高达0.1389 (5/36)，这表明该变异在中国汉族人群中可能具有较高的频率。比较携带c.689 A>C变异的患者表型发现：除本研究病例为新生儿期发病外，发病年龄均在1岁以上，患者均存活，且常见症状为肥厚性心肌病(LVH)、高乳酸血症、发育迟缓(包括运动功能障碍和语言延迟)、双侧丘脑信号异常。

鉴于目前全球范围内报道的COXPD23病例仍非常少，该研究为COXPD23患者的临床诊断和遗传咨询提供了新的信息，拓展了临床表型。文章发表两天后，作者就收到一位来自西班牙患儿父亲的来信，信中他简要诉说了他儿子的情况，他的儿子也患有GTPBP3突变导致的COXPD23，临床症状典型。因为该基因的突变实在罕见，他感到非常孤单和无援，关注到相关的文章发表，他非常高兴，渴望能够跟相同的患者取得联系，并期待这方面的研究能够有很好的进展。同时，作者团队也希望召集更多GTPBP3突变导致的COXPD23患者，通过继续关注这类罕见线粒体病，给全球患者家庭带来慰藉，减轻他们在生理和心理的双重压力。

苏州大学附属儿童医院心内科张芹博士和复旦大学人类表型组研究院硕士一年级研究生欧阳芊芊为并列第一作者，复旦大学人类表型组研究院安宇副研究员及苏州大学附属儿童医院心内科吕海涛主任为并列通讯作者。 本研究得到上海市市级重大专项“国际人类表型组计划（一期）”项目支持。

文章链接：

Genes 2023, 14(3), 552;

https://doi.org/10.3390/genes14030552

https://www.mdpi.com/2073-4425/14/3/552