近日，我院陈兴栋团队于BMC Medicine杂志发表了题为“Protein truncating variants in mitochondrial-related nuclear genes and the risk of chronic liver disease”的论文。该研究发现位于线粒体功能相关核基因上的蛋白截短突变会显著增加携带者慢性肝病的发生风险，该结果对进一步理解肝病发生机制、个体肝病风险识别和早期临床干预与管理具有重要意义。

图1 研究设计

本研究纳入了英国生物银行中的442603例个体作为研究对象，提取研究对象线粒体功能相关核基因上的罕见蛋白截短突变（PTV）位点信息，分析其与肝损伤相关生物指标的关联性，并探究关联结果阳性的PTV对肝纤维化、肝癌和肝病相关死亡发生风险的影响（图1）。

研究发现，共有866个线粒体功能相关的PTV会显著增加ALT、AST、ALP、GGT、TBIL或降低ALB等肝损伤相关指标在血液中的水平，1.07%的个体携带这些PTV。功能富集分析发现，这些PTV所在的661个基因主要富集在脂质、脂肪酸、氨基酸和碳水化合物代谢相关通路上（图2）。生存分析发现，PTV会增加携带者发生肝纤维化、肝癌和肝病相关死亡的发生风险（图3），分别为5.33倍（95% CI 4.15–6.85）、2.82倍（95% CI 1.69–4.72）和4.41倍（95% CI 3.04–6.41）。分层分析发现，PTV显著增加了存在常见肝病风险因素（如高龄、男性、吸烟、饮酒、肥胖、高血压、糖尿病、代谢综合征和携带PNPLA3/TM6SF2易感基因变异）的个体发生肝病的风险。

图2 肝损伤指标相关PTV的功能富集分析

图3 线粒体功能相关PTV携带者和非携带者的肝病累积发生风险

综上，本研究基于大规模人群队列数据发现线粒体功能相关蛋白截短突变对肝损伤以及肝病发生风险具有显著影响，提示线粒体功能在肝脏健康中的重要作用，本研究鉴定的PTV位点可作为进一步理解肝病发生机制的潜在切入点。

复旦大学生命科学学院博士生袁黄波与我院刘振球青年研究员为论文的共同第一作者，陈兴栋研究员和索晨副教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（82204125; 82122060）和泰州科技支撑计划（TS202224）的资助。

原文链接：

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-024-03466-0