代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，我国人群的患病率已超30%。MASLD与肥胖、2型糖尿病（T2D）及心血管疾病密切相关。然而，临床上一个长期存在的现象是：具有相似肝脏脂肪沉积的患者，其代谢结局却可能截然不同。部分患者伴随明显的胰岛素抵抗和糖尿病风险升高，而另一些患者虽然肝病风险增加，血糖水平和T2D风险却并未同步升高。如何理解这种异质性，是MASLD精准防治中的重要科学问题。
我院刘振球以及公共卫生学院陈兴栋/张铁军团队长期致力于慢性肝病的系统流行病学研究，针对MASLD/MASH发生与发展机制不清等科学问题，依托现有大型队列进行疾病易感基因识别，结合遗传因果、人工智能与实验验证锁定关键基因与干预靶点；并识别跨器官肝源信号与关键通路，逐步建立了从MASLD遗传基础、遗传亚型到分子机制、干预靶点研发的研究框架。团队首先从大规模人群遗传数据出发，利用跨性状遗传建模方法首次建立了MASLD的遗传基础（图1）。研究表明，MASLD并非由单一代谢通路驱动，不同遗传变异可能分别通过肝脏脂质代谢、全身代谢调控等不同途径影响肝脏脂肪沉积。这一发现提示，即使最终表现为相似的“脂肪肝”表型，其背后的遗传和生物学机制也可能存在显著差异，这为进一步开展MASLD遗传分型奠定了基础。该成果被Nature最新综述“Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH”正面引用，充分肯定了该工作对于MASLD遗传易感性以及系统健康效应评估方面的贡献。
图1. MASLD的遗传基础
基于这一认识，团队在随后的研究中进一步提出：与其将所有MASLD相关遗传变异视为一个整体，不如根据其代谢效应对其进行重新分类。研究整合遗传学、代谢组学、蛋白质组学以及大规模前瞻性队列数据，识别出具有不同代谢特征的MASLD多基因亚型：系统脂质代谢型、肝脏脂质滞留型、肝脏脂质合成型。发现不同亚型虽然均与肝病风险升高相关，但在T2D及其他心血管代谢结局方面呈现明显不同甚至截然相反的风险谱，说明MASLD在遗传层面实际上由多条不同的致病路径汇聚而成，且具有显著不同的临床轨迹（图2）。这一工作将研究从“哪些基因导致MASLD”进一步推进到“不同基因通过什么方式导致MASLD，并带来怎样不同的系统性后果”。
图2. MASLD的遗传与临床结局异质性
一个更加值得关注的问题随之出现：为什么某些促进MASLD发生的遗传变异，反而可能降低血糖甚至降低T2D风险？团队进一步聚焦这一看似矛盾的现象。通过构建和比较不同MASLD遗传亚型，发现其中一个遗传亚型在增加MASLD及肝脏相关疾病风险的同时，却表现出较低的血糖水平和T2D风险。进一步的功能研究将这一效应指向关键代谢基因 GCKR（编码血糖激酶调节蛋白GKRP）。团队发现，代表性变异rs1260326C>T可影响GCKR的RNA剪接，导致基因第15号外显子被跳过，且由于移码突变形成截短蛋白，从而降低了完整GKRP蛋白的表达及其与葡萄糖激酶GCK形成的复合体稳定度，由此改变肝细胞葡萄糖代谢调控路径（图3）。该研究从遗传变异、转录调控到蛋白功能层面，为MASLD与T2D之间的“遗传悖论”提供了新的机制解释。
图3. 肝脏脂肪沉积与血糖改善共存悖论的潜在机制
上述系列工作形成了一条逐步深入并不断拓展的研究链条：从MASLD遗传易感基础，到遗传亚型及其临床异质性，再到关键分子机制。系列研究提示，MASLD及其相关代谢性疾病并非由单一机制驱动，而是具有显著的遗传和分子异质性。未来，从传统的疾病名称分类进一步走向基于遗传背景、分子特征和共病模式的精准分型，有望为代谢性疾病的个体化风险预测和“同病异治、异病同治”提供新的理论基础。
上述工作分别发表于Science Advances (Du et al 2026)、Metabolism (Weng et al 2026)及Diabetologia (Wu et al 2026)。我院刘振球助理教授、博士研究生杜明益、硕士研究生翁语萱，公共卫生学院陈兴栋研究员、张铁军教授，以及生命科学学院王久存教授、吴飞博士为研究主要贡献者。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5665;
https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(26)00247-7/fulltext;
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-026-06916-x.
