生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种高脂肪、适量蛋白质和极低碳水化合物占比的特殊配方饮食。KD能够在短期内降低体重和血糖水平，是肥胖管理中的一种饮食选择。然而，KD抗肥胖和调控能量平衡的分子机制十分复杂，至今仍不明确。

2024年6月27日，复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院洪尚宇研究员团队和郑琰研究员团队联合在Nature Metabolism杂志上发表了题为“Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption”的研究论文，发现牛磺脱氧胆酸（taurodeoxycholic acid, TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid, TUDCA）是KD发挥抗肥胖作用的关键内源性代谢物，并进一步揭示了KD通过调控肠道微生物结构，影响胆汁酸成分，并最终降低体重的分子机制。

既往人群和动物研究表明，肠道菌群及其次级代谢产物可能在调节KD诱导的代谢变化中发挥至关重要的作用。作者首先研究了KD诱导的肠道微生物及其代谢物变化与介导的体重减轻之间是否存在因果关系，运用广谱靶向代谢组学检测技术、鸟枪法宏基因组测序技术、肠道转录组测序技术并结合代谢物回补、抗生素干预、微生物移植、BODIPY荧光探针标记等体内外实验，发现受肠道微生物调控的特异性胆汁酸TDCA和TUDCA是KD发挥抗肥胖作用的关键小分子代谢物。机制上，KD通过降低编码胆盐水解酶（bile salt hydrolase, BSH）的肠道微生物丰度（如Lactobacillus murinus ASF361），导致TDCA和TUDCA的解偶联减少和循环水平上调。TDCA和TUDCA进一步通过抑制肠道碳酸酐酶1（carbonic anhydrase 1, Car1）的表达，降低肠道对摄入能量的吸收水平来减轻体重。

此外，作者利用多种肥胖/糖尿病小鼠模型、自然人群队列数据和低碳水化合物生酮饮食干预试验数据对上述发现的临床适用性进行了探索。研究发现，口服TDCA和TUDCA能够显著降低肥胖/糖尿病小鼠的体重和空腹血糖水平，且无明显副作用；人体循环TDCA和TUDCA水平与身体质量指数（body mass index, BMI）和空腹血糖水平呈显著负相关；低碳水化合物生酮饮食干预导致参与者体重减轻的同时，伴随循环TDCA和TUDCA水平的上调。上述结果表明，TDCA和TUDCA能够独立于KD发挥抗肥胖的作用，有望成为治疗肥胖及其并发症的候选小分子。

综上，本研究揭示了KD通过调控肠道微生物-胆汁酸代谢抗肥胖的分子机制：KD诱导肠道微生物依赖性TDCA和TUDCA的循环水平上调，抑制肠道Car1的表达，进而通过降低肠道能量吸收水平导致体重减轻。该研究为肥胖的预防和治疗提供了潜在的新靶点和新药物。

图：KD通过TDCA和TUDCA抗肥胖的机制示意图

复旦大学生命科学学院博士生李潇（现为复旦大学人类表型组研究院博士后）、硕士生杨洁和博士生周小锋为本文的共同第一作者。复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院洪尚宇研究员和郑琰研究员为共同通讯作者。此外，复旦大学金力教授、唐惠儒教授、孙亮研究员和中国科学院上海营养与健康研究所林旭研究员、李亦学研究员等为本研究提供了极大帮助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1