2025年3月20日，复旦大学郑琰研究员团队联合复旦大学金力院士团队、华中科技大学郝兴杰副教授团队在Cell Genomics发表了题为“Cross-ancestry analyses of Chinese and European populations reveal insights into the genetic architecture and disease implication of metabolites”的研究论文。
本研究基于超过1.5万名中国汉族个体和超过22万名欧洲个体的核磁共振（NMR）血液代谢组和基因组数据，采用全基因组关联分析（GWAS）、跨人种荟萃分析及两样本孟德尔随机化等方法，系统性解析并比较了不同人种间血液代谢物水平遗传结构的差异，并进一步揭示了多种代谢物与心血管等多种疾病风险之间的潜在因果关联（图1）。
本研究所产生的血液代谢物遗传关联统计数据在国家生物信息中心GVM数据库上提供公开下载（数据保藏号：GVP000053），构建的血液代谢组遗传图谱在所搭建可视化网站（https://www.biosino.org/gwas/）上可以公开查阅（图2），研究结果为深入研究血液代谢物遗传机制奠定了重要基础，也为疾病的早期风险评估与精准防治提供了新的科学依据。
血液代谢物在机体正常生理活动及疾病发生发展过程中发挥重要作用。尽管血液代谢物水平受到生活方式等环境的影响，但也受到遗传因素的显著调控，具有较高的遗传力，使其成为连接遗传位点与复杂疾病的重要桥梁。揭示血液代谢物的遗传基础不仅有助于解析代谢调控网络，还能为探索疾病的遗传机制提供关键线索。然而，迄今为止，大多数相关研究主要集中在欧洲人群，对不同遗传背景人群的代谢物遗传结构及其疾病关联尚缺乏系统性研究。
本研究在中国汉族人群（n=10,792）中开展了基于核磁共振（NMR）的171种血液代谢物的全基因组关联分析（GWAS），并在独立的外部中国人群样本（n=4,480）进行验证。为进一步探索代谢物遗传调控的族裔特异性，本研究全面对比了中国人群和UK Biobank中欧洲人群血液代谢组遗传结构，并开展了跨族裔荟萃分析。随后，本研究研究整合了公开的疾病GWAS数据库，通过孟德尔随机化方法分别在东亚人群、欧洲人群里系统揭示了代谢物与多种复杂疾病的潜在因果关联（图1）。
研究团队首先在中国人群（n=10,792）中开展了血液代谢物的全基因组关联分析，研究共鉴定到15个全新的代谢物-SNP关联（P < 1.72×10-9），其中8个在独立的外部中国人群（n=4480）中得到验证（图3）。
研究团队进一步在欧洲人群中开展了血液代谢物的全基因组关联分析，并进行了跨人种对比与荟萃分析。对比发现中国人群与欧洲人群的代谢物遗传关联在基因频率、效应值大小上存在显著差异。跨人种荟萃分析进一步发现了在单个人群中未被鉴定到的228个遗传关联（图4）。
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图4. 跨人种血液代谢物遗传结构的对比与荟萃分析
随后研究团队整合了日本生物银行（Biobank Japan）和芬兰生物银行（FinnGen）疾病GWAS汇总数据，分别在东亚、欧洲人群中进行了代谢物与疾病的因果关联推断研究，发现在两个人群中遗传预测的高密度脂蛋白中的甘油三酯组分与冠心病风险升高有关，而遗传预测的甘氨酸水平则与冠心病、心衰的风险降低有关（图5）。
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图5. 两样本孟德尔随机化分析探究代谢物与疾病的潜在因果关联
本研究在大规模中国汉族人群中系统解析了血液代谢物的遗传调控机制，成功鉴定了多个全新的遗传位点-代谢物关联，并发现了代谢物与多种疾病潜在的因果关联。这些发现不仅深化了对代谢物遗传调控机制的理解，还为代谢物在疾病预防、诊断和治疗中的转化应用提供了科学依据。同时，本研究为个性化医疗和精准健康管理策略的制定提供了新的分子靶点和理论支持，具有重要的临床意义和公共卫生价值。
复旦大学生命科学学院博士毕业生（现为福建农林大学副教授）林晨昊、复旦大学附属中山医院内分泌科副主任医师夏明锋、心内科主任医师戴宇翔和复旦大学人类表型组研究院博士后黄庆霞为该论文共同第一作者，复旦大学金力院士、华中科技大学同济公卫学院郝兴杰副教授和复旦大学生科院郑琰研究员为共同通讯作者。此外，复旦大学唐惠儒教授、徐书华教授、王笑峰教授，以及中国科学院上海营养与健康研究所汪思佳研究员、张国庆研究员等为本研究提供了极大帮助。该项工作获得了国家重点研发计划、上海市级科技重大专项等基金资助。
全文网页：https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00066-7
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