近日，复旦大学人类表型组研究院陈兴栋、蒋艳峰和公共卫生学院索晨团队在精神病学权威期刊《英国精神病学杂志》(British Journal of Psychiatry，中科院一区，五年IF=9.1) 在线发表了题为“Disease trajectories before dementia: Evidence from a large-scale community-based prospective study”的研究论文。该研究基于大规模前瞻性人群队列，利用长时间跨度且详细丰富的疾病诊断记录筛选出与新发痴呆相关的风险疾病，并进一步识别出以循环、代谢和呼吸系统疾病为首发疾病的三类痴呆前驱疾病轨迹。

随着全球人口老龄化和预期寿命的延长，痴呆已成为影响老年健康的一个重要公共卫生问题。解析痴呆发生前的风险因素并实施早期监测和预防对减轻其疾病负担至关重要。痴呆患者在确诊前通常会经历10-20年左右的临床前期，在痴呆发展过程中可能受到其他疾病状况潜在的复杂影响。既往研究已报道了糖尿病、高血压、抑郁症等多种疾病会增加痴呆的风险，这提示多种疾病引发的机体适应性变化可能会影响痴呆的风险。然而，多种疾病暴露与痴呆发生风险之间的时序关系和纵向进展轨迹仍不明晰。

疾病轨迹分析是一种数据驱动的无假设分析方法，通过可视化疾病进展的时序及模式可以描绘风险疾病发展的全景图，也能从全疾病谱的宏观视角对传统一对一关联研究进行补充，为理解疾病进展、开展早期防控提供新的科学线索。研究团队基于英国生物银行的438,904名研究对象开展本研究，经过中位10.9年随访后发现了4,638例新发全因痴呆。研究者首先从链接的住院数据中提取出1,253种暴露疾病，并通过全表型组关联分析筛选出82种和新发痴呆相关的潜在风险疾病（图1）。进一步方向性检验显示，417对疾病关联存在显著性。接着，研究者根据性别、年龄和汤森剥夺指数为每个关联对进行1:2的病例对照匹配，利用条件逻辑回归最终确定了380个疾病关联。

图1 全表型组关联分析提示痴呆的潜在风险疾病

通过将这些显著的疾病关联对进行首尾相连，研究者最终识别出了三类痴呆前驱疾病轨迹，分别是痴呆发生前5-15年出现的循环系统、内分泌代谢系统和呼吸系统疾病（图2）。亚组分析提示，慢性缺血性心脏病→脑梗塞或慢性肾功能衰竭是血管性痴呆发生前的特定轨迹。值得注意的是，与ApoE ε4携带者相比，非携带者表现出更为复杂的疾病轨迹。然而无论ApoE状态如何，高血压→抑郁症→痴呆是唯一显著的疾病轨迹。此外，脂质代谢紊乱在所有亚组分析中始终与痴呆发病风险增加相关。

图2 全因痴呆前驱疾病轨迹

该研究为理解痴呆前驱疾病的发展轨迹提供了全景图，结果强调了循环和代谢疾病在痴呆前进展轨迹中处于首发疾病的重要位置，提示了中年时期循环代谢功能障碍在老年痴呆早期筛查和预防中的重要角色。研究结果可进一步应用于指导痴呆高危人群的临床风险管理和早期预防。复旦大学人类表型组研究院博士生李佳琳为本文第一作者，蒋艳峰青年研究员、公共卫生学院索晨副教授为本文通讯作者。金力、崔梅和陈兴栋教授等对本文亦有贡献。本研究得到了国家重点研发计划（2021YFC2500100）、国家自然科学基金（82373658）等的支持。

复旦大学陈兴栋、蒋艳峰课题组长期致力于认知障碍与心脑血管疾病的分子流行病学研究，在“泰州队列”框架下系统设计、建成了“认知功能衰退研究”精细化多表型社区人群队列：泰州脑影像队列（Taizhou Imaging Study, TIS）。该队列融入系统流行病学与表型组学研究思路与范式，纳入参加过泰州队列基线调查、且应答率较高的4个农村社区中全部的50-70岁人群，系统收集其多维度流行病学资料和多种类型生物样本。在常规的大型队列调查项目之外，入组人群还接受了详细的神经认知功能评估、体格检查、多部位的临床检查（包括高分辨率头颅核磁共振、颈动脉超声等），运用基因组学、代谢组学、微生物组学等多种生命组学技术，系统产出了多组学数据，并进行每1-2年定期随访调查。泰州脑影像队列为应用系统生物学方法研究认知障碍等多种重大慢性病的危险因素、病因、生物标志物、干预措施等提供了宝贵的资源支撑与研究现场。依托队列，研究团队近年来在Alzheimer's & Dementia、British Journal of Psychiatry、Neurobiology of Disease、International Journal of Epidemiology等国际知名学术期刊发表多篇相关论文，诚邀感兴趣的博士后加入，欢迎研究生报考。

文章链接：https://doi.org/10.1192/bjp.2024.122